¿Qué es la neuropatía periférica inducida por quimioterapia?

El impacto que tiene el cáncer en el mundo occidental y el creciente número de personas a las que afecta cada año propician que aparezcan con relativa rapidez nuevos tratamientos cada vez más eficaces y selectivos (1). Sin embargo, a pesar de que este tipo de tratamientos son muy eficaces en acabar con las células tumorales, estas no son su única diana. Como os contábamos en nuestro último post, las moléculas usadas en los tratamientos de quimioterapia convencional suelen afectar a células sanas generando efectos secundarios (nauseas, diarrea, anemia, inmunodepresión, fatiga o pérdida de cabello). Cuando las células que se ven afectadas por estos tratamientos son las neuronas sensoriales del sistema nervioso periférico se puede generar una neuropatía periférica [NP o CIPN (chemotherapy-induced peripheral neuropathy)]. Hoy queremos profundizar en este efecto secundario debido a que genera molestias sensoriales y cutáneas.

La NP es uno de los efectos secundarios más comunes de múltiples agentes quimioterapéuticos entre los que destacan los derivados del platino, la talidomida o el taxano, los vinca-alcaloides, pembrolizumab, ipilimumab o bortezomib entre otros. Su prevalencia varía en función del agente quimioterapéutico administrado llegando a afectar hasta el 80% de pacientes tratados con taxanos (paclitaxel y/o docetaxel) y hasta el 95% de pacientes tratados con oxiplatino(2).

Aunque la neuropatía periférica no se considera un efecto secundario fatal, empeora significativamente la calidad de vida de los pacientes y se considera muy molesta, llegando en algunos casos a ser causante de la suspensión del tratamiento, con el consiguiente riesgo de progresión de la enfermedad.

Los principales síntomas de NP son entumecimiento de las extremidades, dolor al caminar o al hacer fuerza con las manos (alodinia mecánica), dificultad al mover los dedos, hipersensibilidad al frío o al calor (alodinia térmica), hormigueos, debilidad muscular, picor y dolor en pies y/o manos (3). La incomodidad que generan estas sensaciones y la dificultad para llevar a cabo tareas diarias propician que en numerosas ocasiones los pacientes sufran estrés, ansiedad, depresión o trastornos del sueño, lo cual agrava más la calidad de vida de los pacientes (4). El trastorno de la vida de los afectados llega a ser tal (a veces, el simple roce de las sábanas puede resultar muy molesto) que en numerosas ocasiones los médicos se ven obligados a bajar la dosis de los tratamientos o incluso interrumpirlos.

La aparición y duración de estos síntomas depende en gran medida del agente quimioterapéutico utilizado. Por lo general, suelen aparecer después de tres o cuatro ciclos de tratamiento y desaparecen al interrumpir el tratamiento, pero también se dan casos en los que los síntomas se vuelven permanentes y continúan durante años (5).

Las bases moleculares de la NP inducida por quimioterapia no están del todo claras. Sin embargo, las evidencias científicas que hay hasta la fecha indican que la NP se puede desarrollar tanto por la acumulación de citotoxicidad causada por los tratamientos antitumorales en las neuronas sensoriales, como por el efecto de otras células que se ven afectadas por la acción específica de estos tratamientos sobre ellas (6). Algunos de los mecanismos moleculares que pueden desembocar en NP son:

• Estrés oxidativo. Las mitocondrias son los orgánulos celulares encargados del metabolismo del oxígeno y de generar energía para la célula. Algunos agentes quimioterapéuticos, como los derivados del platino, pueden causar daños en las mitocondrias neuronales. Esto ocasiona la generación de especies reactivas de oxígeno y aun aumento de la toxicidad intracelular que contribuyen al desarrollo de NP (7).
• Desregulación del equilibrio del calcio. El calcio es un elemento esencial para el correcto funcionamiento de las células, especialmente de las neuronas, ya que promueven la sinapsis y la liberación de acetilcolina en el axón neuronal. Un desequilibrio en la concentración de iones de calcio extra o intracelular supone un aumento en los niveles de expresión de canales iónicos en las neuronas sensoriales y esto puede desembocar en NP. Se ha demostrado que mantener un equilibrio intracelular de calcio atenúa la NP causada por vincrisitina (7, 8).
• Degeneración de axones. Los tratamientos con quimioterapia pueden provocar la pérdida de mielina o cambios en el citoesqueleto axonal, lo que altera la estructura de las neuronas e impide el correcto funcionamiento de los nervios periféricos. Esto promueve la aparición de NP tanto sensorial como motora y a la alteración de la percepción del dolor (7).
• Cambios en la excitabilidad neuronal. Este parece ser el fenómeno más importante en el desarrollo de NP asociada a los tratamientos oncológicos. Todo indica que estos cambios se producen por una alteración de la expresión y función de una variedad de canales iónicos, incluidos los canales de sodio dependiente de voltaje, potasio dependiente de voltaje y la familia de receptores de potencial transitorio (6,7).
• Activación del sistema inmune y neuroinflamación. Uno de los principales mecanismos de acción de los tratamientos antineoplásicos consiste en activar la respuesta inmune para conseguir la destrucción del tumor. Sin embargo, la inflamación generada en las neuronas puede simultáneamente contribuir al desarrollo de NP. Numerosos estudios han encontrado asociaciones significativas entre el aumento de los niveles de moléculas proinflamatorias, cambios en las rutas de señalización inmune y el desarrollo de NP (7).

Por lo tanto, la NP se considera una enfermedad multifactorial. Actualmente, no existe tratamiento eficaz para tratar la NP, y cuando la sintomatología es severa y limita la vida diaria de los pacientes, algunos médicos recomiendan tomar antidepresivos o suspender el tratamiento de quimioterapia. Aunque en los últimos años se han llevado a cabo una serie de ensayos clínicos destinados a encontrar un tratamiento eficaz para NP, ninguno de ellos ha resultado efectivo. Por lo tanto, la comprensión de los mecanismos que gobiernan el desarrollo de la NP y su tratamiento suponen un reto enorme en oncología ya que es una de las principales causas de abandono de quimioterapia (7, 9). 

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BIBLIOGRAFÍA

1. Roy PS, Saikia BJ. Cancer and cure: A critical analysis. Indian J Cancer. 2016;53(3):441-2.
2. Zajączkowska R, Kocot-Kępska M, Leppert W, Wrzosek A, Mika J, Wordliczek J. Mechanisms of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy. Int J Mol Sci. 2019 Mar 22;20(6).
3. Brzeziński K. Chemotherapy-induced polyneuropathy. Part I. Pathophysiology. Contemp Oncol (Pozn). 2012;16(1):72-8.
4. Bonhof CS, van de Poll-Franse LV, Vissers PAJ, Wasowicz DK, Wegdam JA, Révész D, Vreugdenhil G, Mols F. Anxiety and depression mediate the association between chemotherapy-induced peripheral neuropathy and fatigue: Results from the population-based PROFILES registry. Psychooncology. 2019 Sep;28(9):1926-1933.
5. Tanay MAL, Armes J, Ream E. The experience of chemotherapy-induced peripheral neuropathy in adult cancer patients: a qualitative thematic synthesis. Eur J Cancer Care (Engl). 2017 Sep;26(5).
6. Starobova H, Vetter I. Pathophysiology of Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy. Front Mol Neurosci. 2017 May 31;10:174.
7. Sałat K. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: part 1-current state of knowledge and perspectives for pharmacotherapy. Pharmacol Rep. 2020 Jun;72(3):486-507.
8. Chine VB, Au NPB, Ma CHE. Therapeutic benefits of maintaining mitochondrial integrity and calcium homeostasis by forced expression of Hsp27 in chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Neurobiol Dis. 2019 Oct;130:104492.
9. Colvin LA. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: where are we now?. Pain. 2019;160 Suppl 1(Suppl 1):S1-S10.